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关于AZD9291的耐药机制的临床试验研究

日期:2018-08-29 15:11:27
作者:华印—NA娜
阅读量:
研究背景:
 
表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶区基因突变可导致EGFR下游信号通路(包括MARK,PI3K/AKT,JAK/STAT等)的持续活化而促进肿瘤细胞的增殖。超过1/3的亚裔非小细胞肺癌(NSCLC)患者存在经典的EGFR基因突变,即19号外显子缺失及21号外显子L858R突变。多个临床试验表明,第一代可逆性的的EGFR-TKIs可以显著地延长伴有EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的无进展生存期(PFS)。但这些患者几乎都在1年内发生耐药。研究发现,大约50%的第一代EGFR-TKIs耐药是由于EGFR基因20号外显子出现T790M突变。针对这种耐药机制,新一代、突变选择性、不可逆的EGFR-TKIs(包括AZD9291、CO1686等应运而生并显示出可喜的疗效。然而AZD9291的耐药同样不可避免。目前,AZD9291的耐药机制仍知之甚少。为此,来自首尔国立大学的Dae Seog Heo教授在AZD9291耐药后的再活检标本中研究了其耐药机制。
 
研究方法:
 
4个对第一代EGFR-TKIs耐药的患者被证实同时存在19号外显子缺失和T790M突变并参加了一项AZD9291的一期临床试验(NCT01802632,20-80mg/d)。AZD9291耐药后,患者接受再活检。其耐药后的标本用于研究EGFR基因状态变化、旁路激活以及组织学转变。
 
研究结果:
 
4个患者的最佳疗效均为部分反应(中位反应时间9个月,[范围,9-11月])并最终出现AZD9291耐药。3个患者的耐药肿瘤组织中EGFRT790M突变克隆较耐药前明显下降(<1%vs.12%-36%):1个患者出现EGFRLREAT747del/T790M双突变克隆消失,2个患者伴随有NSCLC向小细胞肺癌转变和局部FGFR1扩增。第4个患者的耐药肿瘤中EGFR19del/T790M双突变仍然存在,但出现EGFR配体的过表达。

关于AZD9291的耐药机制的临床试验研究
 
研究结论:
 
AZD9291继发耐药的机制可能包括EGFRT790M突变克隆消失伴随旁路激活;肿瘤细胞的组织学转变和EGFR配体依赖的活化。
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