AZD9291中文网
4009-023-911
AZD9291 > 百科 >
资讯

临床试验表明L718Q突变作为获得性抗AZD9291的新机制

日期:2018-08-28 16:13:18
作者:华印—NA娜
阅读量:
AZD9291(osimertinib)是一种不可逆的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI),在EGFR T790M突变的NSCLC中具有令人印象深刻的肿瘤反应。AZD9291对EGFR T790M的选择性取决于其与三磷酸腺苷结合裂隙中半胱氨酸797的共价相互作用。EGFR C797密码子的突变,例如错义变体C797S,已被证明是获得性对第三代EGFR TKI的抗性的主要机制。2对替代机制知之甚少。3在这里,我们报道了一例共存的原始L858R和获得性T790M突变以及通过发生新的EGFR L718Q突变对AZD9291的抗性的发展,该突变先前在体外报道但直到现在才在患者中证实。4
 
2012年2月,一名71岁女性诊断出晚期肺腺癌.TheraScreen检测(Qiagen,Hilden,德国)关于肿瘤组织学标本的DNA仅对EGFR基因外显子21上的L858R突变呈阳性。吉非替尼的一线治疗于2012年3月开始,部分应答至2014年1月,当时证实了进行性疾病(PD)。然后用PD给予卡铂-培美曲塞的六个化疗周期。2014年7月进行的新肺活检允许鉴定T790M突变。2014年8月开始进行I期临床试验的AZD9291,在保持部分响应,直到2015年9月。在PD时进行的新的淋巴结活检证实了L858R和T790M突变并且排除了(通过Sanger测序)C797S EGFR抗性突变的存在。还排除了潜在的EGFR非依赖性耐药机制,如下所述:间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶基因(ALK)重排;erb-b2受体酪氨酸激酶2基因(HER2),EGFR,MNNG HOS转化基因(MET),和成纤维细胞生长因子受体基因(FGFR)扩增;和KRAS和BRAF突变。下一代测序(NGS),然后在相同的试样进行的,揭示了新的EGFR突变,c.2153T>甲p.L718Q。回顾性地对AZD9291预处理标本进行的新一代测序证实了这种突变的新发生。随着限制,即预AZD9291样品的阴性不能排除,因为这种突变肿瘤的异质性,Sanger测序也证实了这些结果。

临床试验表明L718Q突变作为获得性抗AZD9291的新机制
 
最近的研究表明,到AZD9291获得抗性主要介导通过EGFR的的C797S突变或缺失EGFR患者T790M突变EGFR T790M-mutant非小细胞肺癌。这里,我们提出耐AZD9291由L718Q突变与患者介导的第一临床报告EGFR L858R/T790M-mutant NSCLC。
 
Ercan等。报道L718Q EGFR突变作为对AZD9291耐药的体外机制,尽管它在WZ4002和CO-1686抗性模型中更频繁地发生。使用第三代药物时,三重突变的L858R/T790M/L718Q Ba/F3细胞显示出高浓度,抑制50%,如L858R/L718Q细胞。我们的临床报告证实了这一临床前证据。有趣的是,临床前研究提供了体外证明,这种三重突变可能对不可逆的喹唑啉EGFR TKI如阿法替尼敏感。
 
L718Q突变可能介导耐药性,可能通过空间位阻和影响药物结合。我们建立了一个晶体学模型,证明L718位于与EGFR复合的AZD9291的晶体结构中,与苯胺环直接接触,L718Q取代可能干扰化合物的不可逆结合,降低共价效率。丙烯酰胺弹头和C797硫醇基团之间形成键。
 
鉴定这种新的获得性耐药机制可以更好地管理EGFR TKI治疗,并为开发新的抑制剂提供替代目标。
免责声明:由本文所表达的意见和建议是作者独立的专业判断,华印医疗不承担任何责任。他们的意见准确性,不应该被视为医生的建议或替代品。请咨询您的治疗医生了解更多细节。

添加抗癌顾问,想问就问

还有疑问?
当前已解决675条问题十分钟之内解答问题!
发表评论
评论列表(网友评论仅供网友表达个人看法,并不表明本站同意其观点或证实其描述)
相关文章

帮助患者寻药,知名医院渠道

已有 7952 名患者成功添加
靶向药渠道,全球寻药,药品咨询,用药参考,让国外特效药能够为我国人所用,让患者远离代购,杜绝救命假药,重获新生!
搜索
推荐文章
热点排行
专家介绍
合作医院
联系我们