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AZD9291在临床试验中的针对T790M-EGFR靶点

日期:2018-08-22 16:49:22
作者:华印-DONG
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患有激酶活化表皮生长因子受体(EGFR)突变的非小细胞肺癌患者对第一代和第二代EGFR抑制剂具有高度敏感性。然而,这些患者通常由于EGFR中的继发性耐药突变而复发,转为氨酸转化为蛋氨酸(T790M)。
 
已经开发了几种第三代EGFR抑制剂AZD9291,,其不可逆地灭活T790M-EGFR,同时保留了野生型EGFR,从而减少了基于上皮的毒性。
azd9291
使用化学蛋白质组学,我们在此显示,单个T790M-EGFR抑制剂在人类细胞中表现出惊人的不同脱靶特征。FDA批准的药物AZD9291,发现在细胞和动物模型中共价修饰组织蛋白酶,其与药物的溶酶体积累相关。
 
因此,我们的研究结果显示了化学蛋白质组学如何根据生命系统中的全球选择性特征来区分共价激酶抑制剂,并确定这些抑制剂的特定脱靶可能影响药物活性和安全性。
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