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第三代EGFR抑制剂AZD9291的抗癌活性的机制

日期:2018-08-22 16:36:31
作者:华印—NA娜
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目的:在EGFR突变型非小细胞肺癌(NSCLC)细胞中,特别是随后发生获得性耐药的AZD9291(osimertinib或TAGRISSO)(一种经批准的第三代EGFR抑制剂)的抗癌活性的机制尚不清楚,因此是本研究的重点。
 
实验设计:通过将敏感细胞系暴露于AZD9291来建立AZD9219抗性细胞系。用Western印迹检测蛋白质改变。用膜联蛋白V/流式细胞术测量细胞凋亡。在体外用细胞数估计和集落形成测定和体内评估测试药物的生长抑制作用用小鼠异种移植模型。通过比较蛋白质半衰期和抑制蛋白酶体来确定蛋白质降解。用siRNA或shRNA实现基因敲低。
 
结果:AZD9291有效诱导EGFR突变NSCLC细胞凋亡,其中ERK磷酸化受抑制伴随Bim升高和Mcl-1降低可能是由于Mcl-1降解增强和Bim稳定性增加。通过基因敲低或强制Mcl-1表达阻断Bim升高减弱或消除了AZD9291诱导的细胞凋亡。此外,AZD9291失去了调节AZD9291抗性细胞系中Bim和Mcl-1水平的能力。MEK抑制剂与AZD9291的组合恢复AZD9291抗性细胞(包括具有C797S突变的细胞)在体外和体内经历细胞凋亡和生长消退的敏感性。

第三代EGFR抑制剂AZD9291的抗癌活性的机制
 
结论:调节MEK/ERK依赖性Bim和Mcl-1降解关键地介导EGFR突变NSCLC细胞的敏感性和抗性到AZD9291,因此是克服对AZD9291的获得性抗性的有效策略。
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