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AZD9291对抗多种肺癌药物的耐药性

日期:2018-08-21 15:25:06
作者:华印—NA娜
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在第一阶段试验中确定对有前景的研究性肺癌药物的三种不同类型的耐药性之后,由Dana-Farber癌症研究所科学家领导的一组研究人员说,迫切需要新的靶向抑制剂和组合以保持领先于肿瘤恒定和变化的分子形状变化。
 
研究人员,包括制药公司AstraZeneca的科学家,于5月4日在Nature Medicine的一份高级在线出版物中报道,他们的研究结果表明,在针对表皮生长的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物耐药机制中,“未被充分认识的基因组异质性”因子受体(EGFR)突变导致一些非小细胞肺癌(NSCLC)病例。
 
“如果这种复杂的抗药性在我们面前不断发展,那么可能意味着我们需要多种靶向治疗相结合才能保持领先于抗药性癌症,”Dana-Farber的胸部肿瘤学家和肺癌研究员Geoffrey Oxnard说。该报告的高级作者。
 
自10年前肺癌中EGFR突变的最初发现以来,EGFR靶向治疗如厄洛替尼(特罗凯)和阿法替尼(Gilotrif)已成为肺癌治疗的基本组成部分。虽然它们可以引起显着反应,但由于耐药性的发展,它们在治疗9到14个月后往往会失去效力。耐药性的最常见原因是发展称为T790-M的第二种EGFR突变。
 
为了反击,制药公司正在开发和测试旨在克服T790-M抗性突变的下一代抑制剂。其中一种药物阿斯利康化合物AZD9291在正在进行的1期AURA临床试验中显示出对抗NSCLC的希望。在4月30日出版的“新英格兰医学杂志”上,Dana-Farber的PasiJänne博士,博士及其同事报告说,AZD9291在61%的癌症发生T790-M抗性突变的患者中缩小了肺部肿瘤。这些患者的中位无进展生存期为10个月。

AZD9291对抗多种肺癌药物的耐药性
 
在新的自然医学研究中,Oxnard及其同事通过分析临床试验中一些患者的液体活检来寻找对AZD9291耐药的机制,尽管用药物治疗,疾病仍在进展。实际上,他们正在监视癌症的下一个逃避新药的策略。
 
科学家不是等待肿瘤活检样本变得可用,而是利用肿瘤细胞捕获“无细胞”DNA进入血流。Oxnard与Dana-Farber的Belfer应用癌症科学研究所的研究人员合作,最近开发了一种检测和定量无细胞DNA中EGFR突变的检测方法。通过在治疗期间的不同时间测试血液样本,科学家们发现了三种亚型的抗性出现。
 
在一些患者中,携带T790-M突变的癌细胞获得了之前未见的额外EGFR突变,标记为C797S,其阻止AZD9291与肿瘤细胞对接,并导致疾病进展。在一些其他患者中,该药物未能消除具有T790-M抗性突变的细胞-但C797S突变不是罪魁祸首。在其他患者中,癌细胞进展,但AZD9291似乎已经消除了T790-M抗性突变,表明其他一些抗性机制已经得到控制。作者说,研究结果“强调了即使存在这种[C797S]突变也需要新的抑制EGFR的策略”。这可能意味着设计阻止突变效应的新药。
 
虽然EGFR抑制剂延长了晚期NSCLC患者的生命并改善了预后,但经验表明,抵抗力不可避免地发展。奥克斯纳德说:“我们可以更快地了解耐药性,我们就能越快克服它。”他说,这项新研究证明了耐药性癌症液体活检的能力,以确定生物学原因,并且-在本案例中-报告这些机制同时公布新药的临床试验结果。
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